26 сентября 2026
Митохондриальный диабет
подробный разбор
Митохондриальный диабет MIDD
Сегодня об очень редком типе диабета - так называемый, митохондриальный диабет. Длинный пост, коротко не получилось. Информация, приведенная мной ниже, основана на статье:
Chaudhry A, Thompson DM, Chanoine J-P. Diabetes management in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): A review and a proposed treatment algorithm. Diabetes Obes Metab. 2026;28:826–839. DOI: 10.1111/dom.70240.
🔸 Что такое MIDD
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) - митохондриальное заболевание, чаще всего обусловленное мутацией m.3243A>G в MT-TL1.
Ключевая особенность - материнский тип наследования. Поэтому сочетание сахарного диабета, нейросенсорной тугоухости и диабета/тугоухости у родственников по материнской линии должно заставить думать о MIDD.
Фенотип может включать также митохондриальную миопатию, кардиомиопатию, поражение почек, макулярную дистрофию и неврологические проявления.
🔸Диабет при MIDD - это не просто "моногенный СД2"
Митохондриальный диабет возникает вследствие сочетания инсулинорезистентности + β-клеточной дисфункции, причем выраженность этих нарушений зависит от распределения мутантной митохондриальной ДНК - гетероплазмии.
Особенно важна комбинация:
высокая гетероплазмия в мышцах → инсулинорезистентность
и
умеренная/высокая гетероплазмия в β-клетках → нарушение секреции инсулина.
Один из центральных патогенетических механизмов - оксидативный стресс и митохондриальная дисфункця. Нарушения mTORC1 и Nrf2-сигналинга тоже могут быть приводить к MIDD. То есть при MIDD нельзя автоматически считать пациента либо "инсулинорезистентным СД2", либо "инсулинодефицитным СД1". Фенотип может меняться по мере прогрессирования заболевания.
🔸Насколько быстро развивается диабет?
Пенетрантность диабета высокая - >85%, но заболевание развивается не у всех и возраст манифестации очень вариабелен. Средний возраст диагностики около 37 лет, диапазон в опубликованных данных - 11–68 лет.
Можно ли заранее определить пациентов с высоким риском диабета по:
➖степени гетероплазмии
➖инсулинорезистентности
➖HbA1c
➖C-пептиду
➖динамике метаболических показателей?
Пока доказательств для профилактической фармакотерапии нет.
🔸Как подтверждать диагноз
При подозрении на MIDD рекомендуется генетическое исследование mtDNA. Материалом может быть: кровь,моча, слюна, либо волосы. Если результат неубедителен, а определение мышечной гетероплазмии клинически важно, возможна биопсия мышцы.
Очень важный момент: уровень гетероплазмии в крови не обязательно отражает степень гетероплазмии в других тканях. Поэтому отрицательный/низкий результат в крови не всегда исключает заболевание при убедительном фенотипе.
🔸Что контролировать после постановки диагноза
Ежегодно или по клиническим показаниям необходимо оценивать:
🚩углеводный обмен -
➖HbA1c
➖глюкозу натощак
➖C-пептид
🚩почки -
➖креатинин/eGFR
➖альбумин/креатинин мочи
➖митохондриальное поражение
лактат
🚩сердечно-сосудистую систему -
➖АД
➖ЭКГ
➖эхокардиографию
Это существенно шире стандартного наблюдения пациента с СД2, поскольку при MIDD кардиальная и почечная патология может быть связана не только с гипергликемией, но и непосредственно с митохондриальным дефектом.
🔸Выбор сахароснижающей терапии
Выбор препарат зависит не только по способности снижать HbA1c, но и по трем дополнительным критериям:
➖влияние на оксидативный стресс
➖влияние на митохондриальную функцию
➖кардио- и нефропротекция
Именно поэтому для митохондриального диабета высоко оценивается применение GLP-1 и SGLT2i. Но здесь принципиально важно: это пока экспертная патофизиологическая концепция, а не доказанная стратегия, основанная на руководствах для MIDD. Специфических рандомизированных исследований MIDD нет. Большинство данных экстраполированы из исследований СД2.
🔸GLP-1 RA - один из наиболее привлекательных вариантов для лечения MIDD
Прием GLP-1 ведет к:
снижению HbA1c + снижение массы тела + улучшение инсулиночувствительности + потенциальное уменьшение оксидативного стресса и улучшение митохондриальной функции.
В экспериментах показано, что GLP-1 влияют на: AMPK; PKA; Epac2; AKT; SIRT1; Nrf2; mTOR. Это сопровождается повышением антиоксидантной способности, улучшением митофагии и митохондриальной функции в различных тканях.
Поэтому GLP-1 рассматривается, как потенциальный препарат первой линии, особенно если есть: избыточная масса тела, высокий уровень нсулинорезистентности, ССЗ, ХСН, ХБП, высокая потребность в инсулине.
При этом при MIDD рекомендуется начинать с меньших доз и титровать осторожнее, поскольку выраженное снижение массы тела и гастропарез/ЖКТ-побочные эффекты могут быть особенно нежелательны. Также допускается использование двойных агонистов GLP-1/GIP, например тирзепатида.
🔸Ингибиторы SGLT2 - вторая ключевая группа
SGLT2i:
➖снижают глюкозу
➖уменьшают глюкозотоксичность
➖способствуют переходу метаболизма в сторону использования жирных кислот
➖влияют на AMPK/sirtuin pathways
➖уменьшают ROS и ER stress
➖оказывают кардио- и нефропротективное действие независимо от снижения HbA1c.
Поэтому их митохондриальные эффекты особенно привлекательны при MIDD.
Но здесь есть очень важная проблема: MIDD может прогрессировать в сторону инсулиновой недостаточности. А SGLT2i увеличивают риск эугликемического DKA. Поэтому необходима особая осторожность при:
➖низком C-пептиде
➖выраженном инсулинодефиците
➖острых заболеваниях
➖голодании
➖снижении потребления углеводов.
Необходима временная отмена препарата при состояниях высокого риска DKA.
🔸А что с метформином?
Исторически метформин часто избегают при митохондриальных заболеваниях из-за опасения лактатацидоза. Механистически это выглядит логично:
митохондриальная дисфункция + влияние метформина на митохондриальный комплекс I → потенциальное накопление лактата.
Однако доказательная база этого опасения намного слабее, чем принято считать:
➖клинические случаи лактатацидоза при MIDD описаны главным образом как отдельные случаи
➖есть публикации о безопасном применении метформина
➖экспертный консенсус допускает метформин при первичных митохондриальных заболеваниях
➖абсолютный риск лактатацидоза при обычном применении метформина очень низок.
Поэтому метформин предлагается назначать на основе совместного принятия решенний и мониторинг лактата. Метформин особенно нежелателен, если:
➖eGFR <30 мл/мин/1,73 м²
➖выраженная печеночная недостаточность
➖ситуации с высоким риском гипоксии/лактатацидоза.
🔸Сульфонилмочевина (СМ)
Использование возможно, но менее оптимистично. Основные проблемы: гипогликемия, увеличение массы тела, и потенциальное ускорение β-клеточного истощения.
При этом гликлазид выделяется среди препаратов группы: он обладает дополнительными антиоксидантными свойствами, которые могут быть связаны не только с секретагогическим действием. Поэтому если СМ необходима, гликлазид -наиболее привлекательный вариант.
🔸Ингибитор DPP-4
Их роль значительно скромнее. Ожидаемое снижение HbA1c - примерно 0,5%. Поэтому они могут использоваться при умеренной гипергликемии, особенно если нужна хорошо переносимая терапия без выраженного снижения веса. Но не следует комбинировать GLP-1 и ингибиторы DPP-4.
🔸Инсулин
Инсулин остается абсолютно необходимым при:
✔️кетоацидозе
✔️лактоацидозе
✔️выраженной симптомной гипергликемии
✔️выраженной инсулинопении
✔️неэффективности комбинации неинсулиновых препаратов
✔️беременности.
Интересный момент: в начале MIDD абсолютный дефицит инсулина может отсутствовать. Поэтому после устранения глюкозотоксичности β-клеточная функция иногда частично восстанавливается, и описаны случаи, когда интенсивную инсулинотерапию удавалось впоследствии уменьшить.
Но при снижении C-пептида авторы предлагают раньше переходить к инсулину, поскольку риск кетоацидоза возрастает.
🔸DKA при MIDD
MIDD действительно может дебютировать диабетическим кетоацидозом. Но на фоне лечения DKA кетоз может уменьшаться, но одновременно усиливаться лактатацидоз.
Предполагаемый механизм: после введения инсулина увеличивается внутриклеточный поток глюкозы, но дефектные митохондрии не способны нормально утилизировать метаболические субстраты, что ведет к увеличению образования лактата.
Поэтому при DKA у пациента с MIDD необходимо контролировать не только β-гидроксибутират и КЩС но и лактат, а коррекцию гипергликемии проводить осторожнее.
🔸Беременность
Для MIDD это особенно важно, поскольку заболевание часто проявляется у женщин репродуктивного возраста. У пациенток с m.3243A>G повышен риск:
➖гестационного диабета;
➖акушерских осложнений;
➖митохондриальных осложнений у матери и плода.
При беременности инсулин остается препаратом выбора. GLP-1, SGLT2i, DPP-4i и TZD не рекомендуются/противопоказаны из-за отсутствия достаточных данных безопасности. Все помнят, что GLP-1 рекомендуются отменять за 3 месяца до беременности?
🔸Можно ли предотвратить развитие диабета?
Пока нет доказанного подхода. Хотя >85% носителей в конечном итоге имеют диабет, нет доказательств, что раннее назначение GLP-1, SGLT2i, метформина или другого препарата до развития диабета изменяет естественное течение MIDD.
Что необходимо исследовать:
✔️уровень гетероплазмии
✔️C-пептид
✔️insulin resistance
✔️HbA1c
✔️динамику лактата
как потенциальные предикторы манифестации диабета.
🔹Итого
В итоге предлагается следующая концепция:
MIDD → определить степень инсулинодефицита + оценить массу тела + CVD/CKD + риск DKA → индивидуализировать терапию.
При наличии инсулинорезистентности/избыточной массы тела/CVD/CKD:
➖GLP-1 RA или SGLT2i рассматриваются как потенциальная терапия первой линии.
При выраженной инсулинопении:
➖Инсулин
➖Метформин возможен, но с индивидуальной оценкой риска лактатацидоза.
➖Гликлазид может быть вариантом при необходимости секретагога.
➖DPP-4i - скорее при умеренной гипергликемии, когда требуется хорошо переносимая терапия без существенного снижения веса.
Всем здоровья!
Сегодня об очень редком типе диабета - так называемый, митохондриальный диабет. Длинный пост, коротко не получилось. Информация, приведенная мной ниже, основана на статье:
Chaudhry A, Thompson DM, Chanoine J-P. Diabetes management in maternally inherited diabetes and deafness (MIDD): A review and a proposed treatment algorithm. Diabetes Obes Metab. 2026;28:826–839. DOI: 10.1111/dom.70240.
🔸 Что такое MIDD
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) - митохондриальное заболевание, чаще всего обусловленное мутацией m.3243A>G в MT-TL1.
Ключевая особенность - материнский тип наследования. Поэтому сочетание сахарного диабета, нейросенсорной тугоухости и диабета/тугоухости у родственников по материнской линии должно заставить думать о MIDD.
Фенотип может включать также митохондриальную миопатию, кардиомиопатию, поражение почек, макулярную дистрофию и неврологические проявления.
🔸Диабет при MIDD - это не просто "моногенный СД2"
Митохондриальный диабет возникает вследствие сочетания инсулинорезистентности + β-клеточной дисфункции, причем выраженность этих нарушений зависит от распределения мутантной митохондриальной ДНК - гетероплазмии.
Особенно важна комбинация:
высокая гетероплазмия в мышцах → инсулинорезистентность
и
умеренная/высокая гетероплазмия в β-клетках → нарушение секреции инсулина.
Один из центральных патогенетических механизмов - оксидативный стресс и митохондриальная дисфункця. Нарушения mTORC1 и Nrf2-сигналинга тоже могут быть приводить к MIDD. То есть при MIDD нельзя автоматически считать пациента либо "инсулинорезистентным СД2", либо "инсулинодефицитным СД1". Фенотип может меняться по мере прогрессирования заболевания.
🔸Насколько быстро развивается диабет?
Пенетрантность диабета высокая - >85%, но заболевание развивается не у всех и возраст манифестации очень вариабелен. Средний возраст диагностики около 37 лет, диапазон в опубликованных данных - 11–68 лет.
Можно ли заранее определить пациентов с высоким риском диабета по:
➖степени гетероплазмии
➖инсулинорезистентности
➖HbA1c
➖C-пептиду
➖динамике метаболических показателей?
Пока доказательств для профилактической фармакотерапии нет.
🔸Как подтверждать диагноз
При подозрении на MIDD рекомендуется генетическое исследование mtDNA. Материалом может быть: кровь,моча, слюна, либо волосы. Если результат неубедителен, а определение мышечной гетероплазмии клинически важно, возможна биопсия мышцы.
Очень важный момент: уровень гетероплазмии в крови не обязательно отражает степень гетероплазмии в других тканях. Поэтому отрицательный/низкий результат в крови не всегда исключает заболевание при убедительном фенотипе.
🔸Что контролировать после постановки диагноза
Ежегодно или по клиническим показаниям необходимо оценивать:
🚩углеводный обмен -
➖HbA1c
➖глюкозу натощак
➖C-пептид
🚩почки -
➖креатинин/eGFR
➖альбумин/креатинин мочи
➖митохондриальное поражение
лактат
🚩сердечно-сосудистую систему -
➖АД
➖ЭКГ
➖эхокардиографию
Это существенно шире стандартного наблюдения пациента с СД2, поскольку при MIDD кардиальная и почечная патология может быть связана не только с гипергликемией, но и непосредственно с митохондриальным дефектом.
🔸Выбор сахароснижающей терапии
Выбор препарат зависит не только по способности снижать HbA1c, но и по трем дополнительным критериям:
➖влияние на оксидативный стресс
➖влияние на митохондриальную функцию
➖кардио- и нефропротекция
Именно поэтому для митохондриального диабета высоко оценивается применение GLP-1 и SGLT2i. Но здесь принципиально важно: это пока экспертная патофизиологическая концепция, а не доказанная стратегия, основанная на руководствах для MIDD. Специфических рандомизированных исследований MIDD нет. Большинство данных экстраполированы из исследований СД2.
🔸GLP-1 RA - один из наиболее привлекательных вариантов для лечения MIDD
Прием GLP-1 ведет к:
снижению HbA1c + снижение массы тела + улучшение инсулиночувствительности + потенциальное уменьшение оксидативного стресса и улучшение митохондриальной функции.
В экспериментах показано, что GLP-1 влияют на: AMPK; PKA; Epac2; AKT; SIRT1; Nrf2; mTOR. Это сопровождается повышением антиоксидантной способности, улучшением митофагии и митохондриальной функции в различных тканях.
Поэтому GLP-1 рассматривается, как потенциальный препарат первой линии, особенно если есть: избыточная масса тела, высокий уровень нсулинорезистентности, ССЗ, ХСН, ХБП, высокая потребность в инсулине.
При этом при MIDD рекомендуется начинать с меньших доз и титровать осторожнее, поскольку выраженное снижение массы тела и гастропарез/ЖКТ-побочные эффекты могут быть особенно нежелательны. Также допускается использование двойных агонистов GLP-1/GIP, например тирзепатида.
🔸Ингибиторы SGLT2 - вторая ключевая группа
SGLT2i:
➖снижают глюкозу
➖уменьшают глюкозотоксичность
➖способствуют переходу метаболизма в сторону использования жирных кислот
➖влияют на AMPK/sirtuin pathways
➖уменьшают ROS и ER stress
➖оказывают кардио- и нефропротективное действие независимо от снижения HbA1c.
Поэтому их митохондриальные эффекты особенно привлекательны при MIDD.
Но здесь есть очень важная проблема: MIDD может прогрессировать в сторону инсулиновой недостаточности. А SGLT2i увеличивают риск эугликемического DKA. Поэтому необходима особая осторожность при:
➖низком C-пептиде
➖выраженном инсулинодефиците
➖острых заболеваниях
➖голодании
➖снижении потребления углеводов.
Необходима временная отмена препарата при состояниях высокого риска DKA.
🔸А что с метформином?
Исторически метформин часто избегают при митохондриальных заболеваниях из-за опасения лактатацидоза. Механистически это выглядит логично:
митохондриальная дисфункция + влияние метформина на митохондриальный комплекс I → потенциальное накопление лактата.
Однако доказательная база этого опасения намного слабее, чем принято считать:
➖клинические случаи лактатацидоза при MIDD описаны главным образом как отдельные случаи
➖есть публикации о безопасном применении метформина
➖экспертный консенсус допускает метформин при первичных митохондриальных заболеваниях
➖абсолютный риск лактатацидоза при обычном применении метформина очень низок.
Поэтому метформин предлагается назначать на основе совместного принятия решенний и мониторинг лактата. Метформин особенно нежелателен, если:
➖eGFR <30 мл/мин/1,73 м²
➖выраженная печеночная недостаточность
➖ситуации с высоким риском гипоксии/лактатацидоза.
🔸Сульфонилмочевина (СМ)
Использование возможно, но менее оптимистично. Основные проблемы: гипогликемия, увеличение массы тела, и потенциальное ускорение β-клеточного истощения.
При этом гликлазид выделяется среди препаратов группы: он обладает дополнительными антиоксидантными свойствами, которые могут быть связаны не только с секретагогическим действием. Поэтому если СМ необходима, гликлазид -наиболее привлекательный вариант.
🔸Ингибитор DPP-4
Их роль значительно скромнее. Ожидаемое снижение HbA1c - примерно 0,5%. Поэтому они могут использоваться при умеренной гипергликемии, особенно если нужна хорошо переносимая терапия без выраженного снижения веса. Но не следует комбинировать GLP-1 и ингибиторы DPP-4.
🔸Инсулин
Инсулин остается абсолютно необходимым при:
✔️кетоацидозе
✔️лактоацидозе
✔️выраженной симптомной гипергликемии
✔️выраженной инсулинопении
✔️неэффективности комбинации неинсулиновых препаратов
✔️беременности.
Интересный момент: в начале MIDD абсолютный дефицит инсулина может отсутствовать. Поэтому после устранения глюкозотоксичности β-клеточная функция иногда частично восстанавливается, и описаны случаи, когда интенсивную инсулинотерапию удавалось впоследствии уменьшить.
Но при снижении C-пептида авторы предлагают раньше переходить к инсулину, поскольку риск кетоацидоза возрастает.
🔸DKA при MIDD
MIDD действительно может дебютировать диабетическим кетоацидозом. Но на фоне лечения DKA кетоз может уменьшаться, но одновременно усиливаться лактатацидоз.
Предполагаемый механизм: после введения инсулина увеличивается внутриклеточный поток глюкозы, но дефектные митохондрии не способны нормально утилизировать метаболические субстраты, что ведет к увеличению образования лактата.
Поэтому при DKA у пациента с MIDD необходимо контролировать не только β-гидроксибутират и КЩС но и лактат, а коррекцию гипергликемии проводить осторожнее.
🔸Беременность
Для MIDD это особенно важно, поскольку заболевание часто проявляется у женщин репродуктивного возраста. У пациенток с m.3243A>G повышен риск:
➖гестационного диабета;
➖акушерских осложнений;
➖митохондриальных осложнений у матери и плода.
При беременности инсулин остается препаратом выбора. GLP-1, SGLT2i, DPP-4i и TZD не рекомендуются/противопоказаны из-за отсутствия достаточных данных безопасности. Все помнят, что GLP-1 рекомендуются отменять за 3 месяца до беременности?
🔸Можно ли предотвратить развитие диабета?
Пока нет доказанного подхода. Хотя >85% носителей в конечном итоге имеют диабет, нет доказательств, что раннее назначение GLP-1, SGLT2i, метформина или другого препарата до развития диабета изменяет естественное течение MIDD.
Что необходимо исследовать:
✔️уровень гетероплазмии
✔️C-пептид
✔️insulin resistance
✔️HbA1c
✔️динамику лактата
как потенциальные предикторы манифестации диабета.
🔹Итого
В итоге предлагается следующая концепция:
MIDD → определить степень инсулинодефицита + оценить массу тела + CVD/CKD + риск DKA → индивидуализировать терапию.
При наличии инсулинорезистентности/избыточной массы тела/CVD/CKD:
➖GLP-1 RA или SGLT2i рассматриваются как потенциальная терапия первой линии.
При выраженной инсулинопении:
➖Инсулин
➖Метформин возможен, но с индивидуальной оценкой риска лактатацидоза.
➖Гликлазид может быть вариантом при необходимости секретагога.
➖DPP-4i - скорее при умеренной гипергликемии, когда требуется хорошо переносимая терапия без существенного снижения веса.
Всем здоровья!