9 сентября 2026
Гриппо-подобный синдром
от введения золендроновой кислоты
Гриппо-подобный синдром
Среди наших подписчиков немало людей, которым требуется введение золендроновой кислоты.
Но этот препарат иногда даёт мучительный гриппо-подобный синдром (недавно у меня на приеме была пациентка, которой даже потребовалась из-за этого госпитализация).
Нижеприведенное исследование открывает перед нами новые возможности.
Murdoch R, et al. Effect of a Three-Day Course of Dexamethasone on Acute Phase Response Following Treatment With Zoledronate: A Randomized Controlled Trial. J Bone Miner Res. 2023;38:631–638. DOI: 10.1002/jbmr.4802.
Золедроновая кислота — один из наиболее эффективных парентеральных бисфосфонатов, однако после первой инфузии примерно у 40% пациентов возникает acute-phase response — транзиторная воспалительная реакция (АPR).
Типичные проявления:
➖лихорадка;
➖миалгии и артралгии;
➖головная боль;
➖слабость;
➖тошнота;
➖гриппоподобное состояние.
Обычно реакция развивается в течение первых 1–3 суток.
Механистически APR связана прежде всего с активацией γδ-T-лимфоцитов, особенно Vγ9/Vδ2 T-клеток, и последующим выбросом провоспалительных цитокинов после ингибирования фарнезилпирофосфат-синтазы золедронатом.
Авторы исходили из предположения, что поскольку воспалительная реакция сохраняется несколько суток, однократного противовоспалительного воздействия может быть недостаточно.
🔸Дизайн исследования
➖Это рандомизированное, двойное слепое; плацебо-контролируемое исследование. Количество пациентов - 60. Все получали золедроновую кислоту впервые.
✔️Пациенты были рандомизированы 1:1:
✔️Дексаметазон 4 мг per os за 1,5 часа до инфузии золедроната;
затем 4 мг 1 раз/сут ещё 2 дня.
✔️То есть всего:
4 мг × 3 дня = 12 мг дексаметазона.
✔️Контрольная группа получала идентичное placebo.
✔️Температуру измеряли 3 раза в день в течение последующих 3 суток, а выраженность симптомов оценивали с помощью стандартизированного опросника.
✔️Средний возраст был около 77 лет, практически все участники были женщинами.
✔️Ключевой момент: это были пациенты, получавшие первую инфузию золедроновой кислоты по поводу остеопороза/остеопении.
Важные критерии исключения:
➖сахарный диабет;
➖недавняя инфекция;
➖приём глюкокортикоидов в течение предыдущей недели;
➖регулярный приём парацетамола/НПВС;
➖неконтролируемая гипертензия;
➖тяжёлая системная патология.
Таким образом, результаты наиболее применимы к относительно здоровым пациентам, получающим первую инфузию золедроната.
🔸Первичная конечная точка
Основной endpoint:
изменение температуры относительно исходного уровня.
И здесь эффект был очень выраженным. Вечером после инфузии:
🚩Дексаметазон: −0,10°C
95% CI −0,34 до +0,14°C
🚩Placebo: +0,84°C
95% CI +0,53 до +1,16°C
Разница была высоко статистически значимой:
p < 0,0001.
То есть дексаметазон практически полностью предотвращал характерное повышение температуры после первой инфузии.
Авторы использовали достаточно строгий критерий:
повышение температуры ≥1°C от исходной + температура >37,5°C.
Результат:
🚩дексаметазон: 2/30 (6,7%)
🚩placebo: 14/30 (46,7%)
p = 0,0005.
Таким образом, абсолютное снижение риска составило примерно:
46,7% − 6,7% = 40 процентных пунктов.
Относительный риск:
RR ≈ 0,14.
То есть риск такой температурной реакции был примерно на 86% ниже при использовании трёхдневного курса дексаметазона.
Приблизительный NNT ≈ 2,5, т.е. примерно 3 пациента должны получить профилактику, чтобы предотвратить один эпизод клинически значимого повышения температуры.
Это очень существенный эффект.
🔸Симптомы APR
Был также значимый эффект на суммарную выраженность симптомов. Через сутки после инфузии медианное изменение symptom score:
🚩дексаметазон: 0
🚩placebo: 3
p = 0,01.
Клинически выраженное ухудшение симптомов, определённое как увеличение суммарного score ≥3:
🚩дексаметазон: 23%
🚩placebo: 57%
p = 0,01.
Особенно интересен тот факт, что боли в конечностях/ломота в теле отмечались у:
🚩1 пациента в группе дексаметазона;
🚩5 пациентов в placebo-группе.
А вот потребность в НПВС практически не изменилась. Это важный нюанс исследования.
Несмотря на существенное снижение температуры и выраженности симптомов, использование противовоспалительных препаратов не различалось статистически значимо.
В первые 3 дня:
🚩дексаметазон: 43%
🚩placebo: 53%
p = 0,45.
После исключения пациентов, которые уже принимали противовоспалительные препараты до инфузии:
🚩дексаметазон: 38%
🚩placebo: 41%
p = 0,85.
То есть эффект дексаметазона на APR не привёл к очевидному снижению потребности в парацетамоле/НПВС.
🔸Безопасность
Серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Однако небольшое увеличение бессонницы наблюдалось именно в группе дексаметазона:
🚩несколько пациентов сообщили о появлении insomnia после лечения;
🚩в placebo-группе этого не наблюдали.
При этом исследование было слишком маленьким и слишком коротким, чтобы оценить потенциальные метаболические эффекты глюкокортикоидов.
Особенно важно помнить, что пациенты с диабетом были исключены. Поэтому утверждение «3 дня дексаметазона безопасны» нельзя автоматически экстраполировать на пациентов с СД, тяжёлой гипертензией, психическими заболеваниями или другими состояниями, чувствительными к ГКС.
Почему предыдущая стратегия с однократным дексаметазоном не работала?
Это, пожалуй, самый интересный аспект статьи.
Ранее эта же исследовательская группа провела RCT с однократной дозой дексаметазона.
Она не продемонстрировала убедительного снижения APR.
Авторы предполагают, что причина заключается в продолжительности иммунологической реакции.
После введения золедроната сохраняются изменения:
➖Vγ9/Vδ2 T-клеток;
➖распределения memory-subsets этих клеток;
➖продукции IFN-γ;
➖других провоспалительных цитокинов.
То есть воспалительный каскад продолжается несколько суток, и поэтому фармакологическая супрессия должна продолжаться дольше нескольких часов.
Это хорошо объясняет, почему:
single-dose dexamethasone → недостаточно, а
3-day dexamethasone → весьма эффективно.
🔸Практическое значение
На основании этого исследования можно рассматривать следующую схему профилактики гриппо-подобного синдрома при первой инфузии золедроновой кислоты:
Dexamethasone 4 mg PO
−1,5 часа: 4 мг
День 1: 4 мг
День 2: 4 мг
Всего 12 мг за 3 дня.
Всем здоровья!
Среди наших подписчиков немало людей, которым требуется введение золендроновой кислоты.
Но этот препарат иногда даёт мучительный гриппо-подобный синдром (недавно у меня на приеме была пациентка, которой даже потребовалась из-за этого госпитализация).
Нижеприведенное исследование открывает перед нами новые возможности.
Murdoch R, et al. Effect of a Three-Day Course of Dexamethasone on Acute Phase Response Following Treatment With Zoledronate: A Randomized Controlled Trial. J Bone Miner Res. 2023;38:631–638. DOI: 10.1002/jbmr.4802.
Золедроновая кислота — один из наиболее эффективных парентеральных бисфосфонатов, однако после первой инфузии примерно у 40% пациентов возникает acute-phase response — транзиторная воспалительная реакция (АPR).
Типичные проявления:
➖лихорадка;
➖миалгии и артралгии;
➖головная боль;
➖слабость;
➖тошнота;
➖гриппоподобное состояние.
Обычно реакция развивается в течение первых 1–3 суток.
Механистически APR связана прежде всего с активацией γδ-T-лимфоцитов, особенно Vγ9/Vδ2 T-клеток, и последующим выбросом провоспалительных цитокинов после ингибирования фарнезилпирофосфат-синтазы золедронатом.
Авторы исходили из предположения, что поскольку воспалительная реакция сохраняется несколько суток, однократного противовоспалительного воздействия может быть недостаточно.
🔸Дизайн исследования
➖Это рандомизированное, двойное слепое; плацебо-контролируемое исследование. Количество пациентов - 60. Все получали золедроновую кислоту впервые.
✔️Пациенты были рандомизированы 1:1:
✔️Дексаметазон 4 мг per os за 1,5 часа до инфузии золедроната;
затем 4 мг 1 раз/сут ещё 2 дня.
✔️То есть всего:
4 мг × 3 дня = 12 мг дексаметазона.
✔️Контрольная группа получала идентичное placebo.
✔️Температуру измеряли 3 раза в день в течение последующих 3 суток, а выраженность симптомов оценивали с помощью стандартизированного опросника.
✔️Средний возраст был около 77 лет, практически все участники были женщинами.
✔️Ключевой момент: это были пациенты, получавшие первую инфузию золедроновой кислоты по поводу остеопороза/остеопении.
Важные критерии исключения:
➖сахарный диабет;
➖недавняя инфекция;
➖приём глюкокортикоидов в течение предыдущей недели;
➖регулярный приём парацетамола/НПВС;
➖неконтролируемая гипертензия;
➖тяжёлая системная патология.
Таким образом, результаты наиболее применимы к относительно здоровым пациентам, получающим первую инфузию золедроната.
🔸Первичная конечная точка
Основной endpoint:
изменение температуры относительно исходного уровня.
И здесь эффект был очень выраженным. Вечером после инфузии:
🚩Дексаметазон: −0,10°C
95% CI −0,34 до +0,14°C
🚩Placebo: +0,84°C
95% CI +0,53 до +1,16°C
Разница была высоко статистически значимой:
p < 0,0001.
То есть дексаметазон практически полностью предотвращал характерное повышение температуры после первой инфузии.
Авторы использовали достаточно строгий критерий:
повышение температуры ≥1°C от исходной + температура >37,5°C.
Результат:
🚩дексаметазон: 2/30 (6,7%)
🚩placebo: 14/30 (46,7%)
p = 0,0005.
Таким образом, абсолютное снижение риска составило примерно:
46,7% − 6,7% = 40 процентных пунктов.
Относительный риск:
RR ≈ 0,14.
То есть риск такой температурной реакции был примерно на 86% ниже при использовании трёхдневного курса дексаметазона.
Приблизительный NNT ≈ 2,5, т.е. примерно 3 пациента должны получить профилактику, чтобы предотвратить один эпизод клинически значимого повышения температуры.
Это очень существенный эффект.
🔸Симптомы APR
Был также значимый эффект на суммарную выраженность симптомов. Через сутки после инфузии медианное изменение symptom score:
🚩дексаметазон: 0
🚩placebo: 3
p = 0,01.
Клинически выраженное ухудшение симптомов, определённое как увеличение суммарного score ≥3:
🚩дексаметазон: 23%
🚩placebo: 57%
p = 0,01.
Особенно интересен тот факт, что боли в конечностях/ломота в теле отмечались у:
🚩1 пациента в группе дексаметазона;
🚩5 пациентов в placebo-группе.
А вот потребность в НПВС практически не изменилась. Это важный нюанс исследования.
Несмотря на существенное снижение температуры и выраженности симптомов, использование противовоспалительных препаратов не различалось статистически значимо.
В первые 3 дня:
🚩дексаметазон: 43%
🚩placebo: 53%
p = 0,45.
После исключения пациентов, которые уже принимали противовоспалительные препараты до инфузии:
🚩дексаметазон: 38%
🚩placebo: 41%
p = 0,85.
То есть эффект дексаметазона на APR не привёл к очевидному снижению потребности в парацетамоле/НПВС.
🔸Безопасность
Серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Однако небольшое увеличение бессонницы наблюдалось именно в группе дексаметазона:
🚩несколько пациентов сообщили о появлении insomnia после лечения;
🚩в placebo-группе этого не наблюдали.
При этом исследование было слишком маленьким и слишком коротким, чтобы оценить потенциальные метаболические эффекты глюкокортикоидов.
Особенно важно помнить, что пациенты с диабетом были исключены. Поэтому утверждение «3 дня дексаметазона безопасны» нельзя автоматически экстраполировать на пациентов с СД, тяжёлой гипертензией, психическими заболеваниями или другими состояниями, чувствительными к ГКС.
Почему предыдущая стратегия с однократным дексаметазоном не работала?
Это, пожалуй, самый интересный аспект статьи.
Ранее эта же исследовательская группа провела RCT с однократной дозой дексаметазона.
Она не продемонстрировала убедительного снижения APR.
Авторы предполагают, что причина заключается в продолжительности иммунологической реакции.
После введения золедроната сохраняются изменения:
➖Vγ9/Vδ2 T-клеток;
➖распределения memory-subsets этих клеток;
➖продукции IFN-γ;
➖других провоспалительных цитокинов.
То есть воспалительный каскад продолжается несколько суток, и поэтому фармакологическая супрессия должна продолжаться дольше нескольких часов.
Это хорошо объясняет, почему:
single-dose dexamethasone → недостаточно, а
3-day dexamethasone → весьма эффективно.
🔸Практическое значение
На основании этого исследования можно рассматривать следующую схему профилактики гриппо-подобного синдрома при первой инфузии золедроновой кислоты:
Dexamethasone 4 mg PO
−1,5 часа: 4 мг
День 1: 4 мг
День 2: 4 мг
Всего 12 мг за 3 дня.
Всем здоровья!